Diretrizes de otimização de dosagem de medicamentos da FDA sinalizam reforma de ensaios clínicos
Em janeiro, em meio a apelos para melhorar a segurança do paciente otimizando as formulações de medicamentos licenciados, o FDA divulgou um projeto de orientação que sinalizava o afastamento do método mais comumente usado para identificar a dosagem ideal de uma nova terapia.
O projeto de orientação não vinculativo fornece informações sobre as perspectivas atuais da agência e recomendações para programas padrão e acelerados em oncologia. A agência propõe que a indústria farmacêutica se afaste da dose máxima tolerada comum (MTD) para projetos de ensaios que priorizem a otimização da dosagem de medicamentos em diferentes estágios.
O foco na identificação da dosagem ideal do medicamento não é novo. Em 2021, o FDA concedeu ao medicamento para câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) Lumakras (sotorasib) da Amgen (NASDAQ:AMGN) uma aprovação acelerada, tornando-o o primeiro inibidor de KRAS aprovado pelo FDA . Desde esta aprovação, os inibidores de KRAS aumentaram em popularidade com o FDA também aprovando o inibidor Krazati (adagrasib) da Mirati Therapeutics (NASDAQ:MRTX) como uma terapia para NSCLC . No entanto, a Amgen e outras empresas farmacêuticas foram criticadas quando optaram por escolher a dosagem do medicamento com base no modelo MTD, que é comumente usado em testes de determinação de dose.
A maioria das drogas que estão sendo desenvolvidas agora são mais adaptadas aos mecanismos de ação específicos em comparação com as drogas anteriores, diz o Dr. Gareth Veal, PhD, professor de farmacologia do câncer na Universidade de Newcastle. No passado, uma droga pode ter apenas uma replicação celular geralmente direcionada. “No entanto, agora mais terapias visam anormalidades específicas em tumores”, diz Veal. Por esta razão, muitos especialistas da indústria dizem que o modelo MTD está ausente em um contexto moderno. “Acho que não há absolutamente nenhuma base para usar a dose máxima tolerada”, diz o Dr. Mark Ratain, diretor do Centro de Terapêutica Personalizada da Universidade de Chicago. A evidência de sua superioridade raramente foi comprovada para qualquer medicamento, acrescenta.
Enquanto deliberava sobre a aprovação do Lumakras, o FDA solicitou que a Amgen testasse o medicamento novamente em uma dose mais baixa para entender se a formulação atualmente comercializada é desnecessariamente alta. A demanda surgiu em meio a preocupações de que a droga cause uma série de efeitos colaterais, como náusea, diarreia e problemas hepáticos. Em 2021, a Amgen concordou em conduzir um estudo de Fase II (NCT04933695), que deve ser concluído em maio de 2024, de acordo com Clinicaltrials.gov. Se o novo estudo clínico constatar que uma dose menor do medicamento pode alcançar eficácia semelhante, a esperança é que isso resulte em menos efeitos colaterais para os pacientes. No entanto, isso também levaria a uma reavaliação das previsões financeiras da Amgen para o medicamento, já que uma dosagem de medicamento recomendada mais baixa pode gerar menos receita.
O que é otimização de dose de medicamento?
A mudança para o modelo de otimização da dose de drogas no câncer já vem de longa data. Os defensores pressionaram a indústria a aderir nas últimas décadas, porque dizem que a abordagem MTD expõe os pacientes a altos níveis de risco de toxicidade. Em programas padrão e acelerados, o FDA espera que os patrocinadores adiram ao modelo de dose otimizado quando apropriado.
Em um ensaio clínico de dose otimizada, a variação de dose aleatória permite que as empresas encontrem a dose acima da qual não há evidência de benefício incremental, principalmente se doses mais altas causarem toxicidade aumentada. Em ensaios clínicos, a variação de dose é testar diferentes doses de medicamentos umas contra as outras para estabelecer qual funciona melhor.
De acordo com o National Cancer Institute , o MTD é “a dose mais alta de um medicamento ou tratamento que não causa efeitos colaterais inaceitáveis”. Para esta abordagem, um modelo “3+3” é usado onde um estudo inscreve três pacientes em uma determinada coorte de dose. Se um indivíduo desenvolver uma toxicidade limitante de dose (DLT) em uma dose específica, mais três indivíduos se juntarão à mesma coorte de dose e, se mais de um em cada seis indivíduos apresentarem DLTs, o MTD foi excedido.
As novas diretrizes da FDA dizem que “o paradigma MTD tradicional geralmente não avalia adequadamente outros dados, como toxicidades sintomáticas de baixo grau (ou seja, grau 1-2), modificações de dose, atividade de drogas, relações de dose e exposição-resposta e populações específicas relevantes (definidas por idade, comprometimento de órgãos, medicamentos concomitantes ou doenças concomitantes). Eles afirmam que drogas mais novas, como anticorpos monoclonais e inibidores de quinase, podem se beneficiar de uma abordagem de otimização de drogas devido aos seus diferentes perfis de escalonamento de dose, em comparação com as drogas quimioterápicas citotóxicas.
O Dr. Serge Cremers, professor de patologia, biologia celular e medicina no Centro Médico Irving da Universidade de Columbia, em Nova York, diz que a abordagem preferida do FDA pode ser a decisão certa para a indústria, mas se preocupa com a possibilidade de subdosar os pacientes “Pode melhorar aderência a longo prazo, mas tem que ser uma dose tão eficaz quanto o MTD”.
Veal explica que os endpoints secundários se tornam mais importantes ao otimizar a dosagem. Ao planejar um estudo, o endpoint primário padrão da Fase I ainda se concentraria na segurança, mas haveria mais ênfase em mostrar a eficácia nos endpoints secundários. Ele diz que, em estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, o modelo de dose otimizado pode ser capaz de prever exposições na população de pacientes. Assim, Veal também afirma a importância do uso desse modelo em pacientes pediátricos para evitar possíveis efeitos colaterais a longo prazo.
Veal diz que adotar esse modelo de otimização de dose pode significar que leva mais tempo para planejar um estudo e recrutar mais pacientes por grupo de dose. No entanto, em alguns casos, podem ser necessários menos pacientes. Para um estudo de Fase I, Veal diz: “Você pode atingir seu alvo três ou quatro níveis de dose abaixo de onde está vendo toxicidade, o que significa que você salvou várias coortes de possíveis efeitos tóxicos”.
Impacto na indústria
Veal diz que, para muitas empresas farmacêuticas, não há “grande impulso para pensar em otimizar o tratamento” pós-licenciamento. Isso muitas vezes deixa para as instituições a tarefa de garantir que os medicamentos licenciados sejam usados em sua melhor formulação. E, em alguns casos, estudos mostram que a formulação pode ser significativamente melhorada. O modelo MTD fazia sentido para estudos de câncer precoce quando a maioria das drogas tinha alvos não específicos, diz Veal.
Ratain diz que alcançar a dosagem certa requer uma compreensão da farmacologia clínica e um estudo randomizado. “Um leva conhecimento e o outro leva tempo e dinheiro.” O conhecimento de farmacologia clínica também não está presente em empresas menores, acrescenta. No entanto, essa mudança está surgindo há muito tempo, pois o FDA apoiou a orientação anterior de otimização de dosagem da orientação E4 da Conferência Internacional de Harmonização (ICH) .
Não é o custo que detém muitas empresas, mas o tempo perdido ao realizar um teste extra com outra dose, diz Ratain. “Se o relógio da sua patente está correndo e vai custar pelo menos um bilhão de dólares em perda de receita para executar esse teste, você não fará isso a menos que seja necessário”, diz ele. Com a orientação, Ratain diz que o FDA está se posicionando agora e “dizendo 'desculpe, você tem que fazer isso'”.
A Amgen divulgou que o estudo Lumakras foi concluído , mas ainda não divulgou nenhum resultado. Ratain destaca que, se os resultados mostrarem que a dose de 240 mg tem eficácia igual à dose de 960 mg atualmente comercializada, isso pode causar à Amgen uma séria perda de receita, pois os pacientes precisam de uma quantidade menor de medicamento. Isso também pode afetar os acordos de reembolso com outros países se os preços mudarem drasticamente. Ratain também faz a pergunta: “Se o preço do medicamento da Amgen cair 75%, quem pagará o preço total pelo medicamento da Mirati?” Em geral, no entanto, daqui para frente, ele diz que as empresas devem escrever protocolos de uma “maneira mais inteligente”.
Fonte: https://www.clinicaltrialsarena.com/features/fda-drug-dosage-optimisation-guidelines-signal-clinical-trial-reform/