As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa há pelo menos 1 ano, ser cirurgicamente estéreis ou usar pelo menos 1 forma altamente eficaz de controle de natalidade (um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que pode atingir uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta.) As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem concordar em usar pelo menos 1 método altamente eficaz de controle de natalidade. Eles deveriam ter estado estáveis ​​com o método anticoncepcional escolhido por no mínimo 3 meses antes de entrar no estudo e continuar por pelo menos 7 meses após a última dose. As participantes do sexo feminino devem abster-se de doar óvulos e amamentar durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose do medicamento do estudo.<br><br>Os participantes do sexo masculino que pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método contraceptivo aceitável desde o momento da triagem até a duração total do estudo e o período de eliminação do medicamento (pelo menos 4 meses após a última dose da intervenção do estudo) para prevenir a gravidez em um parceiro. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante esse mesmo período. Não se envolver em atividade heterossexual (abstinência sexual) durante o estudo e o período de interrupção da droga é uma prática aceitável, se este for o estilo de vida usual preferido do participante. A abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis.<br><br>Consentimento Informado

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Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.<br><br>Fornecimento de consentimento informado por escrito, assinado e datado, com Informações de Pesquisa Genética Opcional, antes da coleta de amostra para pesquisa genética opcional que apoie a Iniciativa Genômica.<br><br>O participante deve ter ≥ 18 anos (≥ 20 anos no Japão) no momento da triagem. Tipo de Participante e Características da Doença.<br><br>TNBC localmente recorrente inoperável ou metastático documentado histológica ou citologicamente. TNBC é definido como:

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Negativo para ER com < 1% de células tumorais positivas para ER em IHC.

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Negativo para receptor de progesterona com < 1% de células tumorais positivas para receptor de progesterona em IHQ.

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Negativo para HER2 com 0 ou 1+ intensidade em IHC ou 2+ intensidade em IHC e negativo por hibridização in situ de acordo com a diretriz ASCO-CAP HER2.<br><br>Nenhuma quimioterapia anterior ou terapia sistêmica direcionada para câncer de mama inoperável metastático ou localmente recorrente.<br><br>Não é candidato para terapia com inibidor de PD-1/PD-L1, definido como:

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Participantes cujos tumores são PD-L1-negativos ou

Participantes cujos tumores são positivos para PD-L1 e têm:

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a. recaída após terapia anterior com inibidores de PD-1/PD-L1 para câncer de mama em estágio inicial,

b. comorbidades que impedem a terapia com inibidores de PD-1/PD-L1, ou

c. sem acesso regulatório ao pembrolizumabe [o país do participante não possui aprovação regulatória no momento da triagem].<br><br>Pelo menos 1 lesão mensurável não previamente irradiada que se qualifica como RECIST 1.1 TL no início do estudo e pode ser medida com precisão no início do estudo como ≥ 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos, que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada ( CT) ou ressonância magnética (MRI), e é adequado para medições repetidas precisas.<br><br>ECOG PS 0 ou 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores à linha de base ou dia da primeira dosagem.<br><br>Elegível para uma das opções de quimioterapia listadas como ICC (paclitaxel, nab-paclitaxel, capecitabina, carboplatina ou eribulina), de acordo com a avaliação do investigador.<br><br>Teve um período de tratamento adequado antes do Dia 1 do Ciclo 1, definido como:

​

Cirurgia de grande porte: ≥ 3 semanas.

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Radioterapia incluindo radiação paliativa no tórax: ≥ 4 semanas (radioterapia 

paliativa para outras áreas ≥ 2 semanas).

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Corticoterapia para doença metastática do sistema nervoso central: > 3 dias.

​

Terapia anti-câncer, incluindo terapia hormonal: ≥ 3 semanas (para agentes direcionados a moléculas pequenas: ≥ 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo).

​

Terapia anticancerígena baseada em anticorpos: ≥ 4 semanas, com exceção dos inibidores do ativador do receptor do fator nuclear kappa-B ligante (RANKL) (por exemplo, denosumabe para o tratamento de metástases ósseas).

​

Cloroquina/hidroxicloroquina: > 14 dias.<br><br>A confirmação por escrito da amostra do tumor deve estar disponível antes da inscrição e as amostras do tumor devem estar disponíveis antes da randomização. Todos os participantes devem ter uma amostra de tumor metastático FFPE (excluindo osso) ou localmente recorrente inoperável (preferencialmente em bloco ou um mínimo de 20 lâminas cortadas recentemente), coletadas ≤ 3 meses antes da triagem. Se nem um bloco FFPE adequado nem o mínimo de 20 lâminas estiverem disponíveis da biópsia mais recente, ou se uma biópsia não for viável por razões de segurança, e isso for claramente documentado, uma amostra de tumor de arquivo obtida antes do diagnóstico de localmente recorrente inoperável ou câncer de mama metastático pode ser submetido, dependendo da aprovação da Equipe de Estudo Global.<br><br>Participantes com histórico de compressão medular neoplásica previamente tratada ou metástases cerebrais clinicamente inativas, que não necessitem de tratamento com corticosteroides ou anticonvulsivantes, podem ser incluídos no estudo, caso tenham se recuperado dos efeitos tóxicos agudos da radioterapia. Um mínimo de 2 semanas deve ter decorrido entre o fim da radioterapia e a inscrição no estudo. Um mínimo de 3 dias deve ter decorrido entre o fim da terapia com corticosteroides para doença metastática do sistema nervoso central e a inscrição no estudo.<br><br>Função adequada dos órgãos e da medula óssea dentro de 7 dias antes do dia da primeira dose, como segue:

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Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (a transfusão de hemácias/plasma não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem).

​

Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L (a administração do fator estimulador de colônias de granulócitos não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem).

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Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (a transfusão de plaquetas não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem).

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Bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas ou < 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas no início do estudo.

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Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN para AST/ALT (< 5 × LSN em participantes com metástases hepáticas).

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CrCL calculado ≥ 30 mL/minuto conforme determinado por Cockcroft Gault.

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Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): ≤ 1,5 × LSN.<br><br>Expectativa de vida mínima de 12 semanas.<br><br>Sexo:

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Macho ou fêmea. O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.<br><br>Reprodução:

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Teste de gravidez negativo (soro) para mulheres com potencial para engravidar.

Condições médicas

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A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças (como doenças sistêmicas graves ou não controladas, hipertensão não controlada, histórico de transplante de órgão alogênico e doenças hemorrágicas ativas, infecção ativa ou em andamento ou condições cardíacas ou psicológicas significativas) que, na opinião do investigador opinião, torne indesejável a participação do participante no estudo ou que prejudique o cumprimento do protocolo.<br><br>História de outra malignidade primária, exceto malignidade tratada com intenção curativa sem doença ativa conhecida dentro de 3 anos antes da primeira dose da intervenção do estudo e de baixo risco potencial de recorrência (por avaliação do investigador). As exceções incluem carcinoma basocelular da pele e carcinoma espinocelular da pele que foram submetidos a terapia potencialmente curativa, câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente.<br><br>Toxicidades persistentes causadas por terapia anticancerígena anterior, excluindo alopecia, ainda não melhoradas para Grau ≤ 1 ou linha de base. Os participantes com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pela intervenção do estudo podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o responsável clínico ou designado do estudo patrocinador. Nota: a critério do investigador após consulta com o líder clínico do estudo do patrocinador ou pessoa designada, os participantes podem ser inscritos com algumas toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como nenhuma piora para > Grau 2 por pelo menos 3 meses antes da primeira dosagem e gerenciado com tratamento SoC) que o investigador considera relacionado à terapia anticancerígena anterior.<br><br>Infecção descontrolada que requer antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos; infecções suspeitas (por exemplo, sintomas prodrômicos); ou incapacidade de descartar infecções (participantes com infecções fúngicas localizadas na pele ou unhas são elegíveis).<br><br>Infecção ativa ou não controlada pelo vírus da hepatite B ou C; ou é positivo para o vírus da hepatite B ou C, com base na avaliação de testes para hepatite B (antígeno de superfície do vírus da hepatite B, anticorpo de superfície anti-vírus da hepatite B e anticorpo anti-core do vírus da hepatite B ou DNA do vírus da hepatite B) ou hepatite C (anticorpo da hepatite C ou ácido ribonucleico [RNA] do vírus da hepatite C) na triagem. Participantes que receberam vacinação contra hepatite B apenas com positividade de anticorpo de superfície anti-vírus da hepatite B e sem sinais clínicos de hepatite, e participantes que foram tratados curativamente para infecção por hepatite C (como demonstrado clinicamente e por sorologias virais) são elegíveis.<br><br>Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada. Todos os critérios a seguir são necessários para definir uma infecção por HIV bem controlada: carga indetectável de RNA viral, contagem de grupos de diferenciação (CD)4+ > 250 células/mm3, sem história de infecção oportunista definidora de síndrome de imunodeficiência adquirida dentro nos últimos 12 meses e estável por pelo menos 4 semanas com os mesmos medicamentos anti-HIV.<br><br>Doença cardíaca não controlada ou significativa, incluindo:

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Infarto do miocárdio ou angina descontrolada/instável dentro de 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1

Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association Classe II a IV), ou

Arritmia cardíaca não controlada ou significativa, ou

Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica em repouso > 180 mmHg ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg).<br><br>Julgamento do investigador sobre qualquer um dos seguintes:

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Intervalo QT médio corrigido em repouso corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms independentemente do sexo, obtido de eletrocardiogramas (ECGs) de 12 derivações triplicados realizados na triagem.

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Histórico de prolongamento do intervalo QT associado a outros medicamentos que exigiam a descontinuação desse medicamento, ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT e/ou causar Torsades de Pointes.

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Síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau.<br><br>Hipercalcemia não controlada: > 1,5 mmol/L (> 6 mg/dL) de cálcio ionizado, ou cálcio sérico (não corrigido para albumina) > 3 mmol/L (> 12 mg/dL), ou cálcio sérico corrigido > LSN, ou clinicamente significativo ( sintomática) hipercalcemia.<br><br>História de DPI/pneumonite não infecciosa que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por imagem na triagem.<br><br>Comprometimento da função pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares clinicamente significativas intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de 3 meses após a primeira administração, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva , derrame pleural, etc.) ou quaisquer distúrbios autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórios com envolvimento pulmonar (ou seja, artrite reumatóide, síndrome de Sjögren, sarcoidose, etc.) onde há envolvimento pulmonar documentado ou suspeito no momento da triagem.<br><br>Carcinomatose leptomeníngea.<br><br>Doença corneana clinicamente significativa.<br><br>Infecção por tuberculose ativa conhecida (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos ou testes de tuberculose de acordo com a prática local).<br><br>Terapia Prévia/Concomitante

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Exposição prévia a:

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Qualquer tratamento (incluindo ADC) contendo um agente quimioterápico direcionado à topoisomerase I;

Terapia direcionada a TROP2;

Tratamento prévio com o mesmo agente ICC;

Cloroquina/hidroxicloroquina sem um período de tratamento adequado de > 14 dias antes da randomização.<br><br>Qualquer tratamento anti-câncer concomitante.<br><br>Uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal [TRH], exceto tópica).<br><br>Procedimento cirúrgico importante (excluindo a colocação de acesso vascular) ou lesão traumática significativa dentro de 3 semanas da primeira dose da intervenção do estudo ou uma necessidade antecipada de cirurgia importante durante o estudo.<br><br>Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.<br><br>Uso concomitante de corticosteroides sistêmicos crônicos (IV ou oral) ou outros medicamentos imunossupressores, exceto para o gerenciamento de EAs (esteróides inalatórios ou injeções intra-articulares de esteroides são permitidos neste estudo).<br><br>Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos

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Tratamento prévio no presente estudo.<br><br>Participação em outro estudo clínico com uma intervenção do estudo ou dispositivo medicinal experimental administrado nas últimas 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo, randomização em um estudo T-DXd ou Dato DXd anterior independentemente da designação do tratamento ou inscrição simultânea em outro estudo clínico , a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.<br><br>Participantes com hipersensibilidade grave conhecida ao Dato DXd ou a qualquer um dos excipientes do produto, incluindo, entre outros, polissorbato 80.<br><br>História conhecida de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.<br><br>Outras Exclusões

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Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).<br><br>Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.<br><br>Atualmente grávida (confirmada com teste de gravidez positivo) ou amamentando ou planejando engravidar.

<strong>Braço 1</strong>: Experimental: Dato-DXd / Braço 1: Dato-DXd<br><br><strong>Braço 2</strong>: Comparador Ativo: Quimioterapia Escolha do Investigador (ICC) / Braço 2:  Se nenhum taxano anterior, ou taxano anterior no contexto (neo)adjuvante e DFI > 12 meses, paclitaxel ou nab-paclitaxel - Se taxano anterior e DFI ≤ 12 meses: capecitabina, carboplatina ou eribulina