O objetivo primário do estudo é demonstrar a superioridade de fianlimabe + cemiplimabe em comparação com pembrolizumabe, medida pela sobrevida livre de progressão (PFS) Os objetivos secundários do estudo são: Para demonstrar a superioridade de fianlimabe (REGN3767) + cemiplimabe em comparação com pembrolizumabe, conforme medido pela sobrevida global (OS); Demonstrar superioridade na taxa de resposta objetiva (ORR) com fianlimabe + cemiplimabe em comparação com pembrolizumabe; Caracterizar ORR, PFS e OS com fianlimabe + cemiplimabe em comparação com cemiplimabe para informar a contribuição de cada componente; Para avaliar a imunogenicidade de fianlimabe e cemiplimabe; Avaliar o impacto de fianlimabe + cemiplimabe no funcionamento físico e funcionamento do papel e estado de saúde global/qualidade de vida, em comparação com pembrolizumabe em adultos; Para caracterizar a segurança e a tolerabilidade do tratamento em pacientes de 12 a <18 anos de idade; Para caracterizar ORR, PFS e OS com tratamento em pacientes de 12 a <18 anos de idade; Avaliar a segurança e tolerabilidade de fianlimabe + cemiplimabe em comparação com pembrolizumabe e cemiplimabe; Caracterizar a farmacocinética (PK) de fianlimabe e cemiplimabe usando amostragem esparsa de PK em pacientes com idade ≥12 anos;
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O objetivo primário do estudo é demonstrar a superioridade de fianlimabe + cemiplimabe em comparação com pembrolizumabe, medida pela sobrevida livre de progressão (PFS) Os objetivos secundários do estudo são: Para demonstrar a superioridade de fianlimabe (REGN3767) + cemiplimabe em comparação com pembrolizumabe, conforme medido pela sobrevida global (OS); Demonstrar superioridade na taxa de resposta objetiva (ORR) com fianlimabe + cemiplimabe em comparação com pembrolizumabe; Caracterizar ORR, PFS e OS com fianlimabe + cemiplimabe em comparação com cemiplimabe para informar a contribuição de cada componente; Para avaliar a imunogenicidade de fianlimabe e cemiplimabe; Avaliar o impacto de fianlimabe + cemiplimabe no funcionamento físico e funcionamento do papel e estado de saúde global/qualidade de vida, em comparação com pembrolizumabe em adultos; Para caracterizar a segurança e a tolerabilidade do tratamento em pacientes de 12 a <18 anos de idade; Para caracterizar ORR, PFS e OS com tratamento em pacientes de 12 a <18 anos de idade; Avaliar a segurança e tolerabilidade de fianlimabe + cemiplimabe em comparação com pembrolizumabe e cemiplimabe; Caracterizar a farmacocinética (PK) de fianlimabe e cemiplimabe usando amostragem esparsa de PK em pacientes com idade ≥12 anos;
Idade ≥12 anos na data de consentimento informado;<br><br>Pacientes com melanoma irressecável de estágio III e IV (metastático) confirmado histologicamente (AJCC, 8ª edição revisada) que não receberam terapia sistêmica anterior para doença avançada irressecável;
Os pacientes que receberam terapias sistêmicas adjuvantes e/ou neoadjuvantes são elegíveis se não tiverem evidência de progressão ou recorrência da doença e/ou descontinuados devido à ocorrência de EAirs incontroláveis ≥ grau 3 (com exclusão de endocrinopatias totalmente controladas por reposição hormonal ) durante tais terapias. Além disso, os pacientes devem ter tido um intervalo sem tratamento e sem doença de > 6 meses.
Pacientes com melanomas acrais e mucosos são elegíveis. O acréscimo será limitado a 10% da população total.<br><br>Doença mensurável por RECIST v1.1;
Lesões previamente irradiadas só podem ser contadas como lesões-alvo se tiverem demonstrado progresso e nenhuma outra lesão-alvo estiver disponível.
Lesões cutâneas devem ser avaliadas como lesões não-alvo.<br><br>Estado de desempenho:
Para pacientes adultos: status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
Para pacientes pediátricos: performance status de Karnofsky ≥70 (pacientes ≥16 anos) ou performance status de Lansky ≥70 (pacientes ≤16 anos).<br><br>Esperança de vida prevista de pelo menos 3 meses.
Melanoma uveal;<br><br>Evidência contínua ou recente (dentro de 2 anos) de uma doença autoimune que requer tratamento sistêmico com agentes imunossupressores. Não são excludentes: vitiligo, asma infantil resolvida, hipotireoidismo residual que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico;<br><br>Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV) ou infecção pelo vírus da hepatite C (HCV); ou diagnóstico de imunodeficiência relacionada ou que resulte em infecção crônica;<br><br>Status de mutação BRAF V600 desconhecido conforme descrito no protocolo;<br><br>Supressão imunológica sistêmica:
Uso de doses imunossupressoras de corticosteroides (≤10mg de prednisona por dia ou equivalente) dentro de 14 dias após a primeira dose da medicação do estudo. Doses de reposição fisiológica são permitidas até e incluindo 10mg de prednisona/dia ou equivalente. Esteroides inalatórios ou tópicos são permitidos, se não forem para o tratamento de um distúrbio autoimune.
Outras formas clinicamente relevantes de imunossupressão sistêmica.<br><br>Tratamento com outra terapia anticancerígena, incluindo imunoterapia, quimioterapia, cirurgia de grande porte ou terapia biológica dentro de 21 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. A hormonioterapia adjuvante usada para câncer de mama ou outros cânceres sensíveis a hormônios em remissão a longo prazo é permitida;<br><br>História ou evidência atual de infecção local ou sistêmica significativa (grau CTCAE ≥2) (por exemplo, celulite, pneumonia, septicemia) que requer tratamento antibiótico sistêmico dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento experimental;<br><br>Metástases cerebrais ativas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal. Pacientes com doença leptomeníngea são excluídos. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas são elegíveis se:
Recebeu radioterapia ou outra terapia padrão apropriada para as metástases cerebrais.
Ter retornado neurologicamente à linha de base (exceto para sinais e sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 14 dias antes da inscrição.
Não necessitou de doses imunossupressoras de terapia com corticosteroides (>10mg de prednisona por dia ou equivalente) nos 14 dias anteriores à inscrição.
São assintomáticos com uma única metástase cerebral não tratada <10 mm de tamanho.<br><br>Nota: Aplicam-se outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo.
<strong>Braço 1</strong>: Experimental: A: fianlimabe+cemiplimabe dose 1<br><br><strong>Braço 2</strong>: Experimental: A1: fianlimabe+cemiplimabe dose 2<br><br><strong>Braço 3</strong>: Experimental: B: pembrolizumabe+placebo<br><br><strong>Braço 4</strong>: Experimental: C: cemiplimabe+placebo
