Para pacientes com progressão da doença manifestada no osso, independentemente da progressão pelo aumento do PSA, as diretrizes do PCWG2 exigem o aparecimento de 2 ou mais novas lesões. Os resultados ambíguos devem ser confirmados por outras modalidades de imagem além da cintilografia óssea e raio-x (por exemplo: tomografia computadorizada ou ressonância magnética).<br><br>Terapia de privação androgênica contínua com agonista ou antagonista de LHRH (hormônio liberador do hormônio luteinizante humano) ou orquiectomia bilateral.<br><br>Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.<br><br>Pontuação de Charlson ≤ 3.<br><br>Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < ou = 2,5 x LSN.<br><br>Creatinina < ou = 1,5 x LSN.<br><br>Albumina > 25 g/L.<br><br>Capaz de engolir o medicamento do estudo e cumprir os requisitos do estudo.<br><br>Diagnóstico histologicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata.<br><br>Uso de medidas anticoncepcionais adequadas durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de enzalutamida e 6 meses após a última dose de Ra223.<br><br>Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e do cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.<br><br>Antes da randomização do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser dado de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.<br><br>Para pacientes com progressão da doença manifesta em locais nodais, independentemente da progressão pelo aumento do PSA, PCWG2 requer progressão de acordo com RECIST 1.1.<br><br>Status de desempenho da OMS 0-1.<br><br>Castrar os níveis séricos de testosterona (< 50 ng/dL).<br><br>Função adequada da medula óssea (contagem absoluta de neutrófilos 1,5109/L; plaquetas 100 109/L e hemoglobina > ou = 10,0 g/dl.).<br><br>Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (ULN), exceto para paciente com doença de Gilbert 5,0 ULN.<br><br>Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < ou = 2,5 x LSN.<br><br>Função cardíaca normal de acordo com o padrão local por Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações (registro completo e padronizado de 12 derivações).<br><br>Assintomático ou levemente sintomático (definido como ausência de opioides e pontuação do Inventário Breve de Dor).<br><br>Câncer de próstata progressivo resistente à castração (CRPC) de acordo com o Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2), ou seja, qualquer um dos seguintes:<br><br>Para pacientes que manifestam progressão da doença apenas como um nível crescente de antígeno prostático específico (PSA). Os critérios do PCWG2 requerem documentação de uma sequência de valores crescentes de PSA em intervalos mínimos de 1 semana com o último valor ≥ 2 ng/ml.<br><br>Terapia prévia ou concomitante:

• O docetaxel prévio é permitido nas seguintes condições: início dentro de 2 meses após o início da terapia de privação androgênica (ADT), administrado por um máximo de 6 ciclos e progressão dentro de 6 meses após a última dose de docetaxel;
• O tratamento prévio com bicalutamida, flutamida, prednisona ou dexametasona é permitido se tiver sido interrompido pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo;
• Pacientes em uso de bifosfonatos ou denosumabe são elegíveis se tiverem recebido uma dose estável por 4 semanas ou mais antes da randomização. (Esses tratamentos podem continuar no estudo);

Os pacientes que receberam docetaxel para CRPC são excluídos.<br><br>Tratamento prévio com enzalutamida ou Ra223.<br><br>Tratamento prévio e concomitante com inibidores de Cyp17 (abiraterona, orteronel) e cetoconazol.<br><br>Radioterapia externa de hemicorpo prévia. Pacientes que receberam outros tipos de radioterapia externa prévia são permitidos desde que a função da medula óssea seja avaliada e atenda aos requisitos do protocolo para hemoglobina, contagem absoluta de neutrófilos e plaquetas.<br><br>Terapia anterior com outros radionuclídeos (por exemplo, estrôncio-89, samário-153, rênio-186 ou rênio-188).<br><br>Envolvimento em outro ensaio terapêutico envolvendo um medicamento experimental.<br><br>Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento.<br><br>Ingestão de analgesia narcótica para dor óssea.<br><br>Abuso de drogas ou álcool.<br><br>Nenhuma condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para participação no estudo.<br><br>Sem história conhecida de metástases no sistema nervoso central ou disseminação de tumor leptomeníngeo.<br><br>Nenhuma doença cardiovascular significativa, incluindo:

• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem;
• Angina não controlada dentro de 3 meses antes da triagem;
• Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV, ou pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva NYHA classe III ou IV no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem ou MUGA realizado dentro de 3 meses resulte em uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo que é ≥ 45%;
• História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes);
• História de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau Mobitz II sem marca-passo permanente colocado;
• Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica em repouso > 170 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 105 mm Hg na triagem;
• Hipotensão como indicado pela pressão arterial sistólica < 86 milímetros de mercúrio (mm Hg) na triagem;
• Bradicardia indicada por uma frequência cardíaca < 45 batimentos por minuto no ECG de triagem e no exame físico;<br><br>Terapia anticâncer ou tratamento com outro agente em investigação nas últimas 4 semanas antes da randomização.<br><br>Hipersensibilidade conhecida a compostos relacionados à enzalutamida ou Ra223.<br><br>História prévia de malignidades além do adenocarcinoma de próstata (exceto pacientes com carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ ou câncer superficial de bexiga de baixo grau), ou o paciente está livre de malignidade por um período de 3 anos antes da data de randomização.<br><br>Histórico de convulsão, incluindo qualquer convulsão febril, perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses da inscrição (data de registro), ou qualquer condição que possa predispor à convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior, malformação arteriovenosa cerebral, traumatismo craniano com perda de consciência que requer hospitalização).<br><br>Doença grave ou condição médica, como, mas não se limitando a:
• Qualquer infecção ≥ Grau 2 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) versão 4

Nenhum distúrbio gastrointestinal que afete a absorção (por exemplo, gastrectomia ou úlcera péptica ativa)

• Doença de Crohn ou colite ulcerativa
• Displasia da medula óssea
• Incontinência fecal
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer

<strong>Braço 1</strong>: Enzalutamida<br><br><strong>Braço 2</strong>: Enzalutamida e Ra223