Este estudo avalia o KRT-232, um novo inibidor oral de pequenas moléculas do MDM2, para o tratamento de pacientes com mielofibrose (MF) que não se beneficiam mais do tratamento com um inibidor JAK. A inibição do MDM2 é um novo mecanismo de ação na FM. Este estudo será realizado em 2 fases. A Fase 2 determinará a dose e o cronograma de dosagem recomendados pelo KRT-232; A Fase 3 testará o KRT-232 vs Melhor Terapia Disponível (BAT). Os pacientes na parte de Fase 3 do estudo serão randomizados 2:1 para receber KRT-232 (Braço 1) ou BAT (Braço 2). A MTD administrada será determinada pelo médico assistente, com a opção de "cruzar" para o tratamento com KRT-232 após 6 meses de MTD ou se a doença piorar a qualquer momento.
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Este estudo avalia o KRT-232, um novo inibidor oral de pequenas moléculas do MDM2, para o tratamento de pacientes com mielofibrose (MF) que não se beneficiam mais do tratamento com um inibidor JAK. A inibição do MDM2 é um novo mecanismo de ação na FM. Este estudo será realizado em 2 fases. A Fase 2 determinará a dose e o cronograma de dosagem recomendados pelo KRT-232; A Fase 3 testará o KRT-232 vs Melhor Terapia Disponível (BAT). Os pacientes na parte de Fase 3 do estudo serão randomizados 2:1 para receber KRT-232 (Braço 1) ou BAT (Braço 2). A MTD administrada será determinada pelo médico assistente, com a opção de "cruzar" para o tratamento com KRT-232 após 6 meses de MTD ou se a doença piorar a qualquer momento.
Diagnóstico confirmado de PMF, MF pós-PV ou MF pós-ET (OMS).<br><br>Falha do tratamento anterior com inibidor JAK<br><br>Sistema Prognóstico Internacional Dinâmico (DIPSS) de alto, intermediário-2 ou intermediário-1.<br><br>ECOG ≤ 2.
Terapia prévia com inibidores de MDM2 ou terapia direcionada a p53.<br><br>Transplante alogênico prévio de células-tronco ou planos para transplante alogênico de células-tronco.<br><br>Esplenectomia prévia.<br><br>Irradiação esplênica dentro de 3 meses antes da randomização.<br><br>História de hemorragia maior ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à randomização.<br><br>História de acidente vascular cerebral, defeito neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da randomização.<br><br>Histórico de transplante de órgãos de grande porte.<br><br>Prolongamento QTc de grau 2 ou superior (> 480 milissegundos de acordo com os critérios NCI-CTCAE, versão 5.0).
<strong>Braço 1</strong>: Experimental: Coorte Parte A 3: KRT-232 240 mg por via oral uma vez ao dia durante os Dias 1-7, fora de tratamento para os Dias 8-28 (ciclos de 28 dias).<br><br><strong>Braço 2</strong>: Experimental: Parte A Coorte 1: KRT-232 120 mg por via oral uma vez ao dia nos Dias 1-7, fora de tratamento para os Dias 8-21 (ciclos de 21 dias).<br><br><strong>Braço 3</strong>: Experimental: Parte A Coorte 2: KRT-232 240 mg por via oral uma vez ao dia nos Dias 1-7, fora de tratamento para os Dias 8-21 (ciclos de 21 dias).<br><br><strong>Braço 4</strong>: Experimental: Parte A Coorte 4b KRT-232 240 mg por via oral uma vez ao dia durante os Dias 1-5, fora de tratamento para os Dias 6-28 (ciclos de 28 dias).<br><br><strong>Braço 5</strong>: Experimental: Parte B Braço 1: KRT-232 KRT-232 240 mg por via oral uma vez ao dia durante os Dias 1-7, fora de tratamento para os Dias 8-28 (ciclos de 28 dias).<br><br><strong>Braço 6</strong>: Comparador Ativo: Parte B Braço 2: Melhor Terapia Disponível Melhor terapia disponível a critério do investigador, em um ciclo de 28 dias. As melhores opções de terapia disponíveis incluem: hidroxiureia quimioterapia ou cuidados de suporte (incluindo, mas não se limitando a, corticosteroides e andrógenos; inibidores JAK não são permitidos).
