Este estudo avalia o KRT-232, um novo inibidor oral de pequenas moléculas de MDM2, para o tratamento de pacientes com carcinoma de células de Merkel (MCC) que falharam no tratamento com pelo menos uma imunoterapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou em combinação com avelumabe em pacientes MCC que são virgens de tratamento anti-PD-1 ou anti-PD-L1. A inibição de MDM2 é um novo mecanismo de ação no MCC.
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Este estudo avalia o KRT-232, um novo inibidor oral de pequenas moléculas de MDM2, para o tratamento de pacientes com carcinoma de células de Merkel (MCC) que falharam no tratamento com pelo menos uma imunoterapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou em combinação com avelumabe em pacientes MCC que são virgens de tratamento anti-PD-1 ou anti-PD-L1. A inibição de MDM2 é um novo mecanismo de ação no MCC.
Este estudo avalia o KRT-232, um novo inibidor oral de pequenas moléculas de MDM2, para o tratamento de pacientes com carcinoma de células de Merkel (MCC) que falharam no tratamento com pelo menos uma imunoterapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou em combinação com avelumabe em pacientes MCC que são virgens de tratamento anti-PD-1 ou anti-PD-L1. A inibição de MDM2 é um novo mecanismo de ação no MCC.
Para as Coortes 1, 3 e 4, os pacientes devem ter falhado no tratamento com pelo menos um inibidor de PD-1 ou inibidor de PD-L1 para MCC metastático;<br><br>Para a Coorte 2, os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1;<br><br>Para a Coorte 3, os pacientes não devem ter recebido nenhuma quimioterapia anterior;<br><br>Para a Coorte 4, os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia;<br><br>Status de desempenho ECOG de 0 a 1;<br><br>CCM confirmado histologicamente. A doença deve ser mensurável, com pelo menos 1 lesão mensurável pelo RECIST 1.1;<br><br>MCC expressando p53WT com base em qualquer CLIA ou teste aprovado pela autoridade de saúde local ou um teste validado (Coorte 1 e 2);<br><br>MCC expressando p53WT com base no teste do Laboratório Central (Coorte 3 e 4);<br><br>Funções hematológicas, hepáticas e renais adequadas.
Para a Coorte 2, os participantes não devem ter doença autoimune, condições médicas que exijam imunossupressão sistêmica, transplante de células-tronco anterior ou infecção ativa por HBV ou HCV;<br><br>Pacientes previamente tratados com terapias antagonistas de MDM2 ou terapias direcionadas a p53;<br><br>Histórico de transplante de órgão maior;<br><br>Pacientes com metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) que não foram previamente tratadas;<br><br>Prolongamento QTc de grau 2 ou superior (>480 milissegundos de acordo com os critérios NCI-CTCAE, versão 5.0).
<strong>Braço 1</strong>: Experimental: Coorte 1, Braço 1b / O KRT-232 será administrado por via oral, uma vez ao dia (QD) nos dias 1-5 em um ciclo de 23 dias.<br><br><strong>Braço 2</strong>: Experimental: Coorte 1, Braço 2b / O KRT-232 será administrado por via oral, uma vez ao dia (QD) nos dias 1-5 em um ciclo de 28 dias.<br><br><strong>Braço 3</strong>: Experimental: Coorte 1, Braço 3 / O KRT-232 será administrado por via oral, uma vez ao dia (QD) nos dias 1-7 em um ciclo de 21 dias.<br><br><strong>Braço 4</strong>: Experimental: Coorte 1, Braço 5 / O KRT-232 será administrado por via oral, uma vez ao dia (QD) nos dias 1-7 em um ciclo de 28 dias.<br><br><strong>Braço 5</strong>: Experimental: Expansão da Coorte 1 / O KRT-232 será administrado por via oral, uma vez ao dia (QD) por dose e cronograma da Coorte 1 RP2D.<br><br><strong>Braço 6</strong>: Experimental: Coorte 2, Braço 1 KRT-232 em combinação com avelumabe / KRT-232 será administrado por via oral, uma vez ao dia (QD) nos dias 1-5, em combinação com avelumabe 800 mg IV no dia 1 e 15 em um ciclo de 28 dias.<br><br><strong>Braço 7</strong>: Experimental: Coorte 2, Braço 2 KRT-232 em combinação com avelumabe / KRT-232 será administrado por via oral, uma vez ao dia (QD) nos dias 1-7, em combinação com avelumabe 800 mg IV no dia 1 e 15 em um ciclo de 28 dias.<br><br><strong>Braço 8</strong>: Experimental: Expansão da Coorte 2 / O KRT-232 será administrado por via oral, uma vez ao dia (QD) por dose e cronograma de RP2D, em combinação com avelumabe 800 mg IV no dia 1 e 15 em um ciclo de 28 dias.<br><br><strong>Braço 9</strong>: Experimental: Coorte 3 / O KRT-232 será administrado por via oral, uma vez ao dia (QD) por dose e cronograma da Coorte 1 RP2D.<br><br><strong>Braço 10</strong>: Experimental: Coorte 1, Braço 1 / O KRT-232 será administrado por via oral, uma vez ao dia (QD) nos dias 1-7 em um ciclo de 21 dias.
